Pada tahun 2007, Theron menjadi warganegara Amerika Syarikat,[46] sambil mengekalkan kerakyatan Afrika Selatan beliau.[47]

Pada pertengahan era 1990-an, Theron mempunyai hubungan selama dua tahun bersama pelakon, Craig Bierko.[48][49] Dari tahun 1997 sehingga 2001, beliau mempunyai hubungan dengan Stephan Jenkins.[50] Theron kemudiannya memulakan hubungan dengan pelakon Ireland, Stuart Townsend dimana dengannya beliau membintangi filem Trapped (2002) dan Head in the Clouds (2004).[50] Theron dan Townsend berpisah pada bulan Januari 2010 selepas hampir sembilan tahun bersama.[51] Pada awal tahun 2014, beliau mula mempunyai hubungan dengan pelakon Sean Penn,[52] tetapi ia telah dilaporkan bahawa mereka telah berpisah pada lewat bulan Jun 2015.[53][54]

Theron mempunyai dua orang anak, kedua-duanya anak angkat. Pada bulan Mac 2012, beliau mengambil anak angkat lelaki yang beliau namakan sebagai Jackson.[55] Pada bulan Julai 2015, beliau mengambil anak angkat perempuan yang dinamakan sebagai August.[56][57] Beliau menetap di Los Angeles.[58]